Los orígenes. La primera Hermandad del Refugio se funda en Madrid, a mediados del siglo XVII y durante el reinado de los Austrias, por los Sres. Antequera, Laso de la Vega y Serra, teniendo como finalidad la de albergar y alimentar a los pobres, conduciendo a éstos y a los dementes a los establecimientos donde pudieran ser atendidos, amparar expósitos, costear la lactancia a los niños de familias pobres, pagar lavados y baños a los menesterosos, dotar doncellas, socorrer madres abandonadas y ayudar a domicilio a los pobres vergonzantes.

La Institución en Zaragoza. Desde Madrid se extiende la idea a otras ciudades, entre ellas Zaragoza, donde en 1642 se reúnen doce vecinos de la ciudad, de los que sólo cononcemos los nombres de D. Pedro Fernández de Heredia y Fray Juan Cebrián , celebrando sus primeras actividades en la iglesia de San Andrés. El 5 de octubre de ese mismo año el arzobispo de la diócesis, D. Pedro de Apaolaza, aprueba la constitución de la Hermandad.

Los títulos de Santa y Real. Dos años más tarde, en 1654, el Papa Inocencio X le concede el título de SANTA y en 1714 el Rey Felipe V le otorga el de REAL, conformándose en ese momento la denominación actual de SANTA Y REAL HERMANDAD DE NUESTRA SEÑORA DEL REFUGIO Y PIEDAD DE ZARAGOZA, a la vez que hace entrega de un importante donativo con el que se compra el local de la calle de San Juan el Viejo, más tarde denominada del Refugio, albergando el Hospital de Misericordia durante los Sitios de Zaragoza.

Desde 1757 hasta 1805 las Juntas de Hermanos se celebran en un local situado en la plaza de San Andrés, cedido por el Ayuntamiento en 1665. En 1891 se compró el edificio nº15 de la calle de San Pedro Nolasco y otro colindante, estableciéndose la Hermandad en ellos, hasta que en 1905 se pone en servicio el primer asilo de noche que dió albergue a 100 pobres y dos años más tarde se crea el servicio para lactantes denominado “GOTA DE LECHE.” Por Real Decreto del Ministerio de la Gobernación del 18 de marzo de 1912 se le reconoce como Entidad Benéfica.

La sede actual. El 2 de mayo de 1931 la Santa y Real Hermanda se traslada a la calle de Crespo de Agüero nº 1-5, donde se encuentra actualmente, siendo bendecida la casa por Monseñor Domenech y Valls, arzobispo de Zaragoza, el 20 de diciembre del mismo año, inaugurandose la “Obra Maternal” el 1 de enero de 1932, donde nace el primer niño doce días más tarde. En la actualidad ya no se presta este servicio por cubrirlo el Estado, siendo sustituido por la Guardería infantil. Durante la guerra civil española, el edificio es utilizado como Hospital de Sangre, quedando destruida una buena parte del mismo como consecuencia de un bombardeo sufrido el 13 de mayo de 1937 y, aunque los servicios no se interrumpen totalmente, hasta el mes de octubre no queda reconstruido. 

En el mes de enero de 1975 el Ayuntamiento de Zaragoza otorga a la Hermandad el premio “INMORTAL CIUDAD DE ZARAGOZA. SALDUBA 1974″ como reconocimiento a la labor prestada y tres años más tarde se nombra a SS.MM. Don Juan Carlos y Dª Sofía como Hermano Mayor Honorario y Presidenta de la Junta de Damas de Ropero y “Gota de leche”, respectivamente, y a los Infantes Hermanos honorarios. 

La Diputación Genreal de Aragón, con motivo de la celebración del Día de Aragón, San Jorge, del año 1991, concede la medalla alos Valores Humanos, en expresión de gratitud por los 350 años dedicados alos más necesitados.
Con ocasión de las fiestas de Nª. Sª. del Pilar, el 29 de septiembre de 1995, Excmo. Ayuntamiento de Zaragoza otorga a la Hermandad la Medalla de Oro de la Ciudad, siendo entregada, en solemne acto, por la Alcaldesa Dª. Luisa Fernada Rudi Úbeda el día 5 de octubre. En el mes de abril de 1997, se obtiene el premio “ARAGONESES DEL AÑO” a los Valores Humanos mediante votación popular de los ciudadanos de Aragón. La última distinción fue el Premio Principe de Asturias a la Concordia que reconoció la labor de las Hijas de la Caridad de San Vicente de Paúl que en la actualidad trabajan en varios proyectos caritativos de la ciudad entre los que se encuentra la atención al Refugio. En el año 2004 se cumplió el centenario de la incorporación de las Hijas de la Caridad al Refugio y desde entonces  su entrega ha sido continua.

El Premio Príncipe de Asturias de la Concordia 2005 fue entregado en Oviedo a las Hijas de la Caridad de San Vicente de Paúl el 14 de septiembre de 2005. El Jurado destacó su excepcional labor social y humanitaria en apoyo de los desfavorecidos, desarrollada de una manera ejemplar durante cerca de cuatro siglos, y por su promoción, en todo el mundo, de los valores de la justicia, la paz y la solidaridad.

Por último, y tras varios años de trabajo, el 30 de noviembre de 2006 la Hermandad del Refugio abrió las puertas la Casa de Acogida San José. Se trata de un complejo destinado a dar cobijo y atención a transúntes e inmigrantes y que en la actualidad alberga a menores inmigrantes, victimas de la exclusión social.